콩팥병 새로운 치료기전 가능성 발견 : Purinergic Receptor P2X7

1. P2X7 수용체란?

Purinergic receptor P2X7(P2X7)은 ATP(아데노신 삼인산)에 의해 활성화되는 이온 통로형 퓨린 수용체(purinergic ionotropic receptor) 입니다. P2X7은 칼슘(Ca²⁺), 나트륨(Na⁺)의 세포 내 유입과 칼륨(K⁺)의 세포 외 유출을 조절하며, 면역세포의 활성화, 염증 반응, 세포 사멸(necrosis, pyroptosis) 등 다양한 생리적 기능을 담당합니다. 특히, 단핵구, 대식세포, 미세아교세포(microglia) 등의 면역세포에서 발현이 높아, 염증 반응 및 조직 손상에 중요한 역할을 합니다.

이름에서 P2X7은 다음과 같이 유래되었습니다.

• “P2”: 퓨린(Purine) 신호를 매개하는 수용체임을 의미
• “X”: 이온 채널 기능을 가진다는 뜻
• “7”: P2X 계열의 7번째 수용체

P2X7은 특히 높은 농도의 ATP가 존재할 때 활성화되며, 이는 세포 손상 및 괴사(necrosis)와 같은 병리적 상태에서 증가합니다. ATP가 P2X7에 결합하면 이온 통로가 열리며, 염증성 사이토카인(IL-1α, IL-1β, TNF-α 등)의 분비를 촉진하고, 면역세포의 활성화를 유도하여 염증 반응을 강화합니다.

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2. P2X7 수용체가 CKD 환자의 단핵구에서 증가하는 이유

연구에 따르면, CKD 환자의 말초혈 단핵구(peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 에서 P2X7의 발현이 증가하는 것으로 확인되었습니다. P2X7의 발현 증가 원인은 다음과 같습니다.

✅ (1) 만성 염증 (Chronic Inflammation)

• CKD는 염증성 질환으로, 질병 진행 과정에서 염증성 사이토카인(IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6 등)이 증가합니다.
• P2X7은 이러한 염증 반응을 매개하는 주요 수용체이므로, 만성 염증 환경에서는 발현이 증가할 가능성이 큽니다.

✅ (2) ATP 방출 증가 (High Extracellular ATP)

• CKD 환자의 신장 조직과 혈액에서는 세포 손상(cellular damage) 및 괴사(necrosis) 가 자주 발생하며, 이로 인해 ATP가 세포 외부로 방출됨.
• ATP는 P2X7을 활성화하는 리간드이므로, 세포 외 ATP 증가 → P2X7 발현 증가로 이어질 가능성이 큽니다.

✅ (3) 신장 기능 저하 및 면역세포 활성화

• CKD에서는 신장 기능 저하 → 요독증(uremia) → 면역세포 활성화가 진행됩니다.
• 활성화된 단핵구와 대식세포에서 P2X7 발현이 증가하며, 이는 염증 반응을 더욱 증폭시키는 역할을 합니다.

✅ (4) 산화 스트레스 (Oxidative Stress)

• CKD에서는 미토콘드리아 활성산소(ROS)가 증가하는데, 이는 P2X7 활성화에 중요한 역할을 합니다.
• 연구에 따르면, P2X7 활성화는 미토콘드리아 ROS 생성을 증가시키고, IL-1α 분비를 촉진하는 것으로 나타났습니다.

결론적으로, CKD 환자의 단핵구에서 P2X7 발현이 증가하는 것은 만성 염증, ATP 증가, 신장 기능 저하, 산화 스트레스 증가 등 복합적인 병리적 요인 때문입니다.

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🔹 P2X7 결손이 ATP 의존적 Ca²⁺ 신호를 억제하여 면역세포 활성화를 감소시킴
🔹 P2X7 결손 생쥐(P2X7⁻/⁻)에서는 신장 내 염증세포 침윤이 줄어들고 섬유화 진행이 완화됨
🔹 P2X7은 만성 신장 질환(CKD)에서 염증 반응과 신장 손상을 촉진하는 핵심 인자임
🔹 P2X7 길항제(P2X7 억제제)는 CKD에서 염증 및 섬유화를 줄이는 잠재적 치료 타겟이 될 수 있음

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3. 고혈압, 당뇨병도 P2X7을 활성화하는가?

✅ (1) 고혈압(Hypertension)과 P2X7 활성화

• 고혈압은 신장 혈관(사구체 혈관)의 손상 및 혈관 염증을 유발하여 CKD를 악화시키는 주요 원인입니다.
• 손상된 혈관 세포에서 ATP가 방출되며, ATP-P2X7 신호전달이 염증을 촉진합니다.
• 연구에 따르면, 고혈압 환경에서는 P2X7을 통한 칼슘 유입이 증가하며, 이는 신장 섬유화 및 기능 저하를 가속화합니다.

✅ (2) 당뇨병(Diabetes)과 P2X7 활성화

• 당뇨병에서는 고혈당(Hyperglycemia)로 인해 산화 스트레스가 증가하고, 신장 조직의 세포 손상이 진행됩니다.
• 고혈당 환경에서는 ATP 방출 증가 → P2X7 활성화 증가로 이어질 가능성이 큽니다.
• 또한, P2X7이 활성화되면 염증성 사이토카인(IL-1α, IL-1β, TNF-α)의 분비가 촉진되며, 이는 신장 기능 저하 및 당뇨병성 신증(Diabetic Nephropathy)을 악화시킬 수 있습니다.

✅ (3) 고혈압 + 당뇨병 + P2X7 활성화의 연결고리

• 고혈압과 당뇨병 모두 염증을 유발하며, P2X7의 발현과 활성을 증가시킵니다.
• CKD에서는 만성 염증이 지속되면서 P2X7이 계속 활성화되고, 신장 조직 손상을 가속화합니다.
• 고혈압과 당뇨병을 가진 CKD 환자는 더 높은 P2X7 발현을 보이며, 이는 CKD 진행 속도를 빠르게 할 가능성이 큽니다.

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4. P2X7이 CKD에서 IL-1α 매개 염증을 조절하는 기전

CKD에서 P2X7이 IL-1α 매개 염증을 조절하는 기전은 다음과 같습니다.

(1) CKD에서 ATP 증가 → P2X7 활성화
세포 손상으로 인해 세포 외 ATP 농도가 증가하면 P2X7이 활성화됩니다.

(2) P2X7 활성화 → Ca²⁺ 유입 증가 → 미토콘드리아 ROS 생성
P2X7 활성화는 세포 내 칼슘(Ca²⁺) 농도를 증가시키며, 이는 미토콘드리아에서 활성산소(ROS)를 생성하는 신호로 작용합니다.

(3) 미토콘드리아 ROS 증가 → IL-1α 분비 촉진
ROS는 IL-1α의 분비를 촉진하며, 이는 염증 반응을 더욱 증가시킵니다.

(4) IL-1α 증가 → 염증성 면역반응 촉진
IL-1α는 면역세포(대식세포, 단핵구)를 활성화하고, 추가적인 염증성 사이토카인 분비를 유도하여 CKD 진행을 가속화합니다.

✅ 결론: CKD에서는 ATP-P2X7-ROS-IL-1α 경로가 지속적으로 활성화되면서 신장 염증과 섬유화가 진행됩니다. 따라서 P2X7 억제제는 CKD 치료의 중요한 타겟이 될 수 있습니다.

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📌 최종 요약

• P2X7은 ATP에 의해 활성화되는 이온 채널형 퓨린 수용체로, 염증 반응과 신장 손상을 유도합니다.
• CKD 환자의 단핵구에서 P2X7 발현이 증가하며, 이는 만성 염증, ATP 증가, 신장 기능 저하, 산화 스트레스 증가 때문입니다.
• 고혈압과 당뇨병도 P2X7을 활성화하며, 신장 염증을 유발하여 CKD를 악화시킵니다.
• P2X7 활성화는 IL-1α 매개 염증 반응을 촉진하며, CKD 진행을 가속화합니다.

📌 P2X7 억제제는 CKD 및 관련 질환의 새로운 치료 타겟으로 연구되고 있습니다.

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Reference

Amini M, Frisch J, Jost P, Sarakpi T, Selejan SR, Becker E, Sellier A, Engel J, Böhm M, Hohl M, Noels H, Maack C, Schunk S, Roma LP, Niemeyer BA, Speer T, Alansary D. Purinergic receptor P2X7 regulates interleukin-1α mediated inflammation in chronic kidney disease in a reactive oxygen species-dependent manner. Kidney Int. 2025;107(3):457–75. doi:10.1016/j.kint.2024.10.024.

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