1. SGLT2 억제제의 주요 연구 정리
| 연구명 (연도) | 대상 | 주요 결과 |
|---|---|---|
| EMPA-REG OUTCOME (2015) | 제2형 당뇨병 + 고위험 심혈관 질환 환자 | 심혈관 사망 및 총사망률 감소, 신장질환 진행 위험 39% 감소, 사구체 여과율(eGFR) 감소 속도 완화 |
| CANVAS Program (2017) | 제2형 당뇨병 + 심혈관 질환 혹은 고위험군 | 심혈관 사건(MACE) 위험 14% 감소, 신장 질환 진행 위험 40% 감소, 당뇨병성 신장병에서 알부민뇨 감소 효과 |
| CREDENCE (2019) | 제2형 당뇨병 + CKD (eGFR 30~90 ml/min/1.73m²) | 신장 및 심혈관 사망·투석 위험 34% 감소, 말기 신장질환(ESKD) 진행 억제, eGFR 감소율 개선 |
| DAPA-CKD (2020) | CKD (당뇨병 유무 무관, eGFR 25~75 ml/min/1.73m²) | CKD 진행 및 신장·심혈관 사망 위험 39% 감소, 비당뇨병 환자에서도 유효, 체액량 조절·사구체 과여과 완화를 통해 신장 보호 효과 |
| EMPA-KIDNEY (2022) | CKD 환자 (eGFR 20~45 ml/min/1.73m²) | CKD 진행 및 신장관련 사망 28% 감소, 심혈관 사망·입원율 유의미하게 감소, empagliflozin이 중등도·중증 CKD에서도 효과 확인 |
2. GLP-1 수용체 작용제의 주요 연구 정리
| 연구명 (연도) | 대상 | 주요 결과 |
| LEADER (2016) | 제2형 당뇨병 + 고위험 심혈관 질환 환자 | 리라글루타이드(liraglutide) 사용 시 심혈관 사망 22% 감소, 알부민뇨 악화 26% 감소, 신장기능 저하 지연 효과 가능성 |
| SUSTAIN-6 (2016) | 제2형 당뇨병 + 심혈관 질환 고위험군 | 세마글루타이드(semaglutide) 사용 시 심혈관 사건 위험 26% 감소, 알부민뇨 진행 위험 46% 감소, 말기 신부전(ESKD)에 대한 효과는 확실치 않음 |
| REWIND (2019) | 제2형 당뇨병 + 심혈관 질환 위험군 | 둘라글루타이드(dulaglutide) 사용 시 MACE 위험 감소, 알부민뇨 진행 위험 23% 감소, 심혈관 및 신장 보호 가능성 확인 |
| FLOW (2024, 진행 중) | CKD + 제2형 당뇨병 (eGFR 50~75 ml/min/1.73m²) | 세마글루타이드의 신장 보호 효과를 집중 평가, 사구체 여과율 감소 속도 지연, 알부민뇨 완화 가능성 보고, 중대한 신장·심혈관 사건 예방 여부는 최종 결과 발표 후 확정 |
| AWARD/AMPLITUDE 시리즈 | 제2형 당뇨병 (티르제파타이드/에페글레나타이드 등 신약 포함) | 일부 연구에서 체중, 혈당, 심혈관 지표 개선 효과 확인, CKD 환자까지 확대 적용 가능성 있으나 본격적 신장 보호 효과 확인 위한 대규모 RCT 필요, GLP-1 수용체는 항죽상경화효과(혈관염증감소, 산화스트레스억제, 혈관내피기능개선, 혈당에 대한 효과, 혈압과 체중감소) 효과가 있다. |
3. 두 약물 병용요법의 효능과 안전성
3.1 병용치료의 배경
SGLT2 억제제는 콩팥 근위세뇨관에서 포도당 재흡수 억제를 통해 혈당 조절, 체액량 감소, 사구체 과여과(hyperfiltration) 완화 효과를 보인다.
GLP-1 작용제는 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제, 위장관 배출 지연을 통해 혈당 조절, 체중 감량, 죽상경화성 심혈관 사건 감소를 유도한다.
두 약물의 작용 기전이 다르기 때문에 병용 시 심부전 및 죽상경화 질환 모두를 아우르는 심혈관 예방 효과와 신장 보호 효과를 동시에 극대화할 가능성이 제기되고 있다.
3.2 FLOW 하위분석 및 SMART-C 메타분석 (PDF에서 소개된 주요 근거)
FLOW(FLOW trial) 하위분석 (Mann JFE, et al. Nat Med. 2024)
- 세마글루타이드 사용군에서 기본적으로 SGLT2 억제제를 사용 중인 환자와 미사용 환자로 나누어 분석
- 심혈관·사망률 개선은 병용 여부와 관계없이 유사한 수준으로 나타났으나, 신장 보호 지표 개선은 SGLT2 억제제를 사용하지 않은 경우가 더 두드러짐
- 결론적으로, 세마글루타이드의 신장 보호 효과는 SGLT2 억제제 병용 여부에 관계없이 유의했으나, 시너지 효과가 통계적으로 명확하지는 않음
SMART-C 협력 메타분석 (Apperlo EM, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024)
- 12개 무작위 대조 임상시험(RCT)의 데이터를 합산하여, SGLT2 억제제를 사용하는 당뇨병 환자 중 GLP-1 작용제 동시 투여군과 비투여군 비교
- 심혈관 사건 및 CKD 진행 위험 모두, GLP-1 작용제 병용 여부와 관계없이 SGLT2 억제제는 일관된 유의미한 위험 감소를 보임
- 병용군에서 두드러진 부작용 증가는 관찰되지 않았으며, 병용에 따른 시너지 효과의 가능성은 시사되지만 통계적으로는 유의미하지 않거나 제한적이었음
- GLP-1 작용제를 병용한 환자군에서는 CKD 진행 위험이 더 낮은 경향을 보였으나, 통계적으로 유의미한 차이는 확인되지 않았다(HR 0.65, 95% CI 0.46-0.94).
- GLP-1 작용제를 사용하지 않은 환자군에서도 SGLT2 억제제의 신장 보호 효과는 유사하게 나타났다(HR 0.67, 95% CI 0.62-0.72).
- 전체적으로 CKD 진행 위험은 SGLT2 억제제 치료군에서 비교군 대비 33% 감소하였으며, 이는 병용 여부와 무관하게 일관된 결과였다.
- 부작용 측면에서는 병용군과 단독 사용군 간 큰 차이는 없었으며, 저혈압 및 체액 부족 관련 부작용은 경미한 수준이었다.
3.3 대규모 RCT 직접비교의 필요성
현재까지 SGLT2 억제제와 GLP-1 수용체 작용제를 단독군 vs 병용군으로 명확히 구분하여 비교한 대규모 무작위 임상시험은 부족하다. 향후 CKD 말기 환자나 중증 심부전 환자, 혹은 높은 죽상경화성 위험군 등 다양한 환자군에 대해 직접 RCT가 이루어진다면, 병용치료의 최적 사용 전략이 도출될 것으로 전망된다.
Reference
Mann JFE, Rossing P, Bakris G, et al. Effects of semaglutide with and without concomitant SGLT2
inhibitor use in participants with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. Nat Med. 2024;30:2849–2856 and
Apperlo EM, Neuen BL, Fletcher RA, et al. Efficacy and safety of SGLT2 inhibitors with and without glucagon-like peptide 1 receptor agonists: a SMART-C collaborative meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12:545–557.
Talat Alp Ikizler. The combination of SGLT2 inhibitors and glucagon-like peptide 1 receptor agonists: are 2 drugs better than 1?Kidney International (2025) 107, 385–388.